Smo bližje zdravilu za hudo bolezen, ki je zaznamovala življenje Stephena Hawkinga?

Amiotrofična lateralna skleroza (kratica ALS) je hitro napredujoča nevrodegenerativna bolezen, ki prizadene enega od 350 ljudi. Vzroki za ALS še niso dovolj dobro znani, kar onemogoča razvoj učinkovitega zdravljenja. ALS se pojavi, ko začnejo propadati motorični nevroni, tj. določene živčne celice v možganih in hrbtenjači. Značilni simptomi bolezni so mišična šibkost, atrofija in kasneje mišična paraliza, ki privede do smrti zaradi respiratornega zastoja. Sam časovni potek bolezni je težko napovedati. Svetovno znanemu fiziku Stephenu Hawkingu so zdravniki že pri 21 letih napovedovali le še nekaj let življenja. Kljub temu je z boleznijo ALS živel vse do 76 leta starosti. Vendar pa velika večina bolnikov po diagnozi bolezni živi le še od 2 do 5 let.

Slovenski raziskovalci na UL MF se, v sodelovanju s Kliničnim inštitutom za klinično nevrofiziologijo UKC Ljubljana, z genetskimi in epigenetskim vzroki za bolezen ALS ukvarjajo že od leta 2010, na Inštitutu Jožef Stefan pa potekajo tudi raziskave ALS na celičnem nivoju.

Bolniki z ALS so leta 2013 z množičnim financiranjem sprožili veliko akcijo po celem svetu (Projekt MinE), da bi raziskovalcem pomagali odkriti genetske vzroke ALS. Ti so kmalu ugotovili, da je zaradi kompleksnosti bolezni nujno mednarodno sodelovanje ter združevanje bolnikov in kontrol iz več držav. Rezultat sodelovanja raziskovalcev iz 22 držav (med njimi tudi iz Slovenije) je bilo v letu 2016 odkritje gena C21orf2, ki povečuje tveganje za nastanek te bolezni. Izsledke so raziskovalci takrat predstavili v članku, objavljenem v znanstveni reviji Nature Genetics.

Sodelovanje se je nadaljevalo in v decembru 2021 je skupina mednarodnih raziskovalcev, ki je vključevala tudi slovenske raziskovalce, vodila pa sta jo Jan Veldink in Leonard van den Berg z Univerzitetnega kliničnega centra Utrecht na Nizozemskem, v isti znanstveni reviji objavila nove izsledke študije iskanja genetskih variant po celotne genomu na zelo velikem vzorcu 29612 bolnikov z ALS in 122656 zdravih kontrol. Odkritih je bilo 15 novih genov, katerih patološke variante povečajo tveganje za nastanek ALS. Pomembno odkritje je, da se genetski dejavniki, za razliko od nekaterih drugih nevrodegenerativnih bolezni (Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen), pri ALS večinoma odražajo v eni vrsti celic osrednjega živčnega sistema, to je v glutamatergičnih živčnih celicah, ki za komunikacijo z drugimi celicami uporabljajo glutamat. Nove variante v genih (glej spodnjo sliko) nakazujejo na okvaro pri avtofagiji ter na bolezenske poškodbe v transportu, ki ga posredujejo vezikli.

Slika: Rezultati analize sprememb po celotnem genomu pri 29612 ALS bolnikih in 122656 zdravih kontrolah. Prikazani so SNP*-ji za 22 kromosomov in 15 patoloških variant v genih, ki so statistično pomembno povezani z razvojem bolezni ALS.                                                                                                                             *SNP je kratica za single nucleotide polymorphism (polimorfizem posameznega nukleotida). Objavljeno z dovoljenjem avtorja slike Wouter-ja van Rheenen-a.

Raziskava pa je izpostavila tudi vzročno povezavo bolezni z višjim nivojem holesterola. Vzročna povezava med pojavnostjo bolezni ALS in celotnih holesterolom pri ALS bolnikih je bila ugotovljena z različnimi statističnimi modeli. Skupno je bilo uporabljenih 83 in 178 SNP pri mejnih vrednostih p < 5 × 10−8 oziroma p < 5 × 10−5. Vse metode so pokazale povečano tveganje za ALS z višjimi ravnmi skupnega holesterola. Vlogo holesterola lahko povežemo z oslabljeno avtofagijo, to je procesom, ki zagotavlja prečiščevanje celice oz. odstranjevanje odsluženih celičnih sestavin.

S temi odkritji se odpirajo nove možnosti za iskanja zdravil, ki bi bila bolj tarčno naravnana na v raziskavi razkrite biološke procese nevronsko specifične patologije.

Slovenski soavtorji študije objavljene v decembrski izdaji revije Nature Genetics so Metka Ravnik-Glavač in Damjan Glavač z Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani, Blaž Koritnik in Janez Zidar s Kliničnega inštituta za klinično nevrofiziologijo UKC Ljubljana ter Boris Rogelj z IJS in Fakultete za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani.